こんな研究をやっています3/4

こんな研究をやっています3/4

～アルツハイマー症への貢献と体内宅急便を目指して～

これは昨年ｘｘ大学薬学部「公開講座」の際に用意した講演要旨です。4回に分けて掲載します。3回目です。

２）体内宅急便

医薬品を生体内投与した際、標的細胞や標的臓器に送達できれば高効率、副作用軽減等が期待されます。特に制癌剤の場合正常細胞に障害を与えることなく、目的とするがん細胞により多くの薬剤を送達することが可能になりそのメリットは大きいものがあります。

また遺伝子治療(ゲノム創薬)はきたるテーラーメイド医療に大きな期待が寄せられています。しかし遺伝子治療の元となる遺伝子は体内で速やかに分解されてしまうため、良い治療薬が出来てもそれを体内の特定部位に安定に送達する「運び屋」が無ければ効果を発揮できません。

リポソームは古くから研究されている医薬品を送達することのできる「運び屋」(ナノパーティクル)の一種です(図２)。生体膜と同様な脂質分子から成り立っている二重膜構造を持つ閉鎖小胞であります。そのため生体適合性が高く、さらに親水性・疎水性医薬品をはじめ、遺伝子、ペプチド等分解されやすい化合物もリポソームに内包することができます。

しかし単純な脂質分子であるリポソームは、このままでは期待する効果を発揮できません。

そこで機能性化合物で表面を化学修飾することにより、例えば標的化、遺伝子導入効率の増強、血中滞留性の向上、核内移行等の合目的的機能を持たせることが可能になります。　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　

そのような背景の下、我々はナノカプセルキャリアーとしての化学修飾リポソームを医薬品分野へ応用する基盤的研究を進めてきています。　　　　　　　　　　　　　

　リポソーム膜表面を機能性ペプチドで修飾することにより、特定組織への標的化、細胞内への取り込み促進、細胞内動態の制御など、様々な機能をリポソームに付与することができることを示しました。

　すなわち、生体内宅急便用の住所に相当する特定のペプチド鎖で化学修飾することによって、目的とする細胞や部位(標的分子、標的細胞)に親和性を持たせることが可能になり、ねらいを定めて優先的に配達できることを示しました。

（2007.10記）　

こんな研究をやっています 2/4

こんな研究をやっています2/4

～アルツハイマー症への貢献と体内宅急便を目指して～

これは昨年ｘｘ大学薬学部「公開講座」の際に用意した講演要旨です。4回に分けて掲載します。２回目です。

そこで我々は先ずAbを構成するアミノ酸の並びのうち、どの部分が凝集に関係するのかを蛍光分析法により調べました。するとAbの16~20残基に相当するLysLeuValPhePhe (KLVFF) 配列同士の結合が顕著にあらわれました。

　Abの脳内発現・凝集がAD発症のおよそ2－30年前から始まっていると言われることなどを考慮し、凝集を阻害する薬剤、または線維化したAbの溶解や分解を促進する薬剤の開発に着手しました。

　Ab凝集体が主に疎水性相互作用により形成されることからAb凝集体に水和殻を導入できれば凝集を阻害、もしくは凝集体を分解できるのではないかと考えました (図１) 。 そこで、このKLVFF配列を分子認識部位とし、これに親水性化合物や電荷を持つアミノ酸を結合させた凝集阻害剤を設計し、合成しました。　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　

この戦略に基づいた一連の化合物は目論み通りAb凝集に対し顕著な阻害作用を発揮し、さらにAbによる細胞毒性を軽減することを見出しました。

より優れた効果を持つ化合物の設計・開発を目指し、関連研究を鋭意続行しています。

現在わが国でADに臨床適用されている薬剤は、基本的にアセチルコリンエステラーゼ阻害薬であるDonepezilのみであると言えます。

AD患者の脳では、神経細胞の変性・脱落に伴い、多作動系にわたる神経伝達機能が障害されています。そのなかでも特にアセチルコリン系神経の障害が強いので、アセチルコリンを分解する酵素の働きを阻害することにより脳内アセチルコリン濃度を高めることを目的としているわけです。

この薬剤は副作用という面では安全でありますが、神経変性の進行と共に効果は減弱してくるため、効果面で限界があります。また作用機構の面から根本治療薬とはなり得ないので、他の薬剤の開発が望まれています。

ワクチン療法や、APP（アミロイド前駆体タンパク質）からのAbの切り出しを阻害する薬剤、また、Abの凝集を抑制する薬剤などが盛んに研究されています｡

そのようななか、我々が合成した上記阻害剤化合物群は、ひと度形成されたAb凝集体・線維体を解消する性質を持つことが示されており、ADの根本治療薬開発の可能性を秘めています。現在病態小動物を用いる活性テストへと研究を展開中であります(共同研究)。

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　図１　Ab凝集阻害剤の設計
（2007.10記）　


3回目につづく

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　

エジプトにて 2000.10

こんな研究をやっています1/4

こんな研究をやっています1/4

～アルツハイマー症への貢献と体内宅急便を目指して～

　これは昨年ｘｘ大学薬学部「公開講座」の際に用意した講演要旨です(2007.10記)。

一般向けにできるだけ平易に書いたつもりです。4回に分けて掲載します。初回分です。

はじめに

　一般に大学は教育研究機関であると認識されています。それでは、大学薬学部における研究はどうあったら良いのでしょうか？薬剤師養成教育の見直しのため薬学部が６年制に移行した現在「研究の位置づけ」はどのように変わるのでしょうか、あるいは、変わらないのでしょうか？

　研究活動は教育の一環としてon-the-job trainingとして位置づけられる一方、学位授与機関として最先端の成果を求められています。そして、その内容は当然のことながら世界の舞台で問われ評価されます。我々大学で禄を食む者が常に自らに問いかけている課題であります。

さらに我々の研究活動が文部科学省科学研究費という税金と授業料という浄財によって成り立っている以上、何らかの形で報告し世に問うアカウンタビリティを意識せざるを得ません。

ひと口に研究といっても、基礎研究、トランスレーショナルリサーチ、限りなく出口に近い研究等々様々であります。ここでは、過去数年間我々の研究室でささやかながら推進してきたアルツハイマー症、並びに、標的化薬物送達法に関する基盤的研究の一部につき、その概要を紹介し、その責を果たしたいと思います。

１）アルツハイマー症(AD)原因物質に関わるもの

　ドイツの病理・精神医学者Alois Alzheimerが一女性患者の異状に触発され、認識、行動、経過をつぶさに記録し、死後患者脳の顕微鏡的変化などをまとめ報告してから100年を経ました。　
　ADは脳の神経細胞そのものの機能が低下し死滅する進行性の神経疾患です。記憶障害がいつとはなしに発症して徐々に進み、認知機能が全般的に低下し痴呆・認知障害をきたします。さらに進行すると歩行障害や嚥下障害などの神経症状が現れ、感情活動も乏しくなり、無関心、無表情の状態になります。高齢になればなるほど発症率・有病率が高くなります。　

　いわゆる痴呆は大きく分けて脳血管性のものとアルツハイマー型のものに分けられますが近年、アルツハイマー型の認知症が脳血管性認知症の数を上回っているという統計があります。ADは若年性で発症するものと老年期に発症するものがありますが、いずれも人格崩壊、徘徊、知的障害を伴い、高齢化が進行する日本では根本的な治療薬の開発が急務となっています。原因については、アミロイドベータ(Ab)ペプチドや異常タウ蛋白が関与していると考えられています。

AD患者の脳には老人斑という沈着物が見られ、その主成分はAb（39－42個のアミノ酸からなるペプチド）が凝集・線維化したものです。ADの病理過程の仮説として、まずAbが長時間かかって凝集して脳内沈着を起こし、これがきっかけとなって神経細胞が死滅するというアミロイド仮説が知られています。注目すべきは一分子のAbそのものには神経細胞毒性は認められず、凝集・線維化することによって毒性を示すと言われている点です。

（2007.10記）　

次回へつづく

2年前のものです

ブログを立ち上げて1ヶ月、一種の自己記録と自己アピールのつもりで紹介してきた「在庫品」もいよいよ底をついてきました。過去ログ紹介はこの間に済ませるつもりでしたので、とりあえず予定通りの進捗状況です。これは2年前さる仲間うちのローカルコミュニティー、 private BBS (Bulletin Board Service) に掲載してもらったコメントの焼き直しです。

Madrid雑感

スペインの想い出ですか？まじめにシンポジウムに通っていたので ?? 特段の自慢話はありませんなー！お城での晩餐会、イベリコハムの食い放題ぐらいかな。

Prado美術館に程近く、Retiro (レティーロ)公園があります。マドリッド市民の憩いの場であるらしい。その中に「ガラスの宮殿」がありました。一度に25人までしか入れません。全員入り口で渡される使い捨てのソックスに履き替えて、なかに入ります。

写真を撮っていたら叱られました。したがって大変「貴重な」写真を紹介します。外観、内部の雰囲気です。もう一枚はお分かりいただけるように、自分で床面を撮ったものです（ここで注意を受けました）。「順番待ちのときは、本建築物の特徴を十分活用するよう心配りをしましょう！！」さらにマドリッドの印象が良くなることでしょう！

（2006.10記）

3年ものです

自己紹介を兼ねて「流用」してきた過去ログもそろそろ底をついてきました。かつて、さる仲間うちのprivate BBS (Bulletin Board Service/System) に載せてもらった原稿です。

雑感

どういった風の吹き回しか不明ですが、とにかく昨年と今年、主催者の異なる国際会議からの招待を得ました。共通点は参加者150－200人程度のこじんまりした会議で、開催場所はいずれも地中海、エーゲ海に面したリゾート地であり、日本からの参加は小生ひとりだったこと、他はヨーロッパ各国とアメリカでした。

主催国のトルコ人はEU加入を目論んでヨーロッパを向いていますが、極めて親日的であります。ひとつには歴史的な背景（遭難漁船員救助、ロシアをやっつけた、ケマルパシャ（アタチュルク）の独立戦争に武器を援助した等々）があるようですが、詳細はもっと勉強しないといけないと反省しています。

トルコの人口構成は、日本と違い若者の比率が高い（18歳未満が総人口7,000万のうち25%を占めるそうだ）ことが特徴です。ｘｘ部は人気学部で女性比率が極めて高い（教員学生とも70-80%）、何故でしょうか？簡単明瞭、共通テスト上位4%が薬学に入れるとのことです。授業料要らない、政府負担。したがって、お分かりでありましょう、会議には沢山の女性の参加が自然の成り行きとなります。

　講演の最初には当然「つかみ」が必要となります。一番いいのは会議の流れに沿ったジョークから入ることですが、これは小生にはかなり難しい。次善の策は「現地語のご挨拶」、これは結構うける、拍手大喝采。そこで、覚えておくと便利、必修トルコ語。トルコに行ったらどこでも使えます！

Merhaba（メルハバ、こんにちは）

Gunaydin (ギュナイドゥン、おはよう)

Tanistigimiza memnun oldum.（タヌシュトゥームザ　メムヌン　オルドゥム、お目にかかれて嬉しく思います）

Turkiye’yi seviyorum.（テュルキイェイ　チョク　セヴィヨルム、トルコが大変好きです）　　

Tesekkur ederim（テシェッキュレデリム、ありがとう）

Adim（アドゥム）Nippon Taro.

Ben Japonum（ベン　ジャポヌム）

Allahismarladik （アラスマラドゥク さようなら）　

さらに、彼らはダンスが好きです。晩餐の後半はスローから入って、最後はみんなで賑やかに踊りまくるのです。必ず引き込まれてしまいます。せめて阿波踊りでも何でもいいから踊れるようにしておくと、すばらしいと思うのですがーー。

グランバザールの一角に泥棒市と呼ばれる場所があるらしい？遺跡から美術品等々、それだけを目当てに毎年トルコに通う日本人医師がいると聞きました。値段は交渉次第、あって無きに等しいとのことです。真偽のほどはどうか皆様ご自身でお確かめください。

（2005.10記）

４年前に書きました２

これは同窓会ローカル支部の依頼に応えるものでした。

はじめまして､よろしくお願いします

今、イスタンブールへ向かうトルコ航空の機中にいます。ケメルというアンタルヤ近くの地中海岸リゾート地での国際会議で招待講演を予定しています。このところ連日その講演の準備と研究費申請書類書きに追われていましたので、他のことを思う余裕がありませんでした。

そういえば先日、思いもよらぬ原稿依頼が舞い込み、今、機中で一息ついたところで、それを思い出しました。何となくお引き受けした形になった感じです。何を書けばいいのか全く準備のないままに書き始めました。秩序なく思いつくままに認めることになります。書き下ろしというのでしょうか？

得体の知れぬヤツと思われても困りますので、先ずは簡単な自己紹介をさせて頂くのが筋でしょうか？学生時代は山ｘｘー部とｘｘ部に所属し、鷹揚な時代の恩恵をフルに受けました。ｘｘ部に17年間奉職後、つくばの住人となって19年目になります。昨年（H15）4月現在のｘｘ大学ｘｘ部に移るまでずっとｘｘ研にお世話になっていました。よろしくお願いいたします。

そう言えば、思い出されます。大学にいたころ、まだｘｘ部の同窓会が機能していなかった時代、ひょんなことからその立ち上げに深く関わったことを。卒業生名簿の整理に始まり、規約つくりと組織化まで。同窓会の仕事なんて暇人がやるものだと陰口をたたかれながらーー。
　そして、くしくも本年はｘｘ部創立50周年の節目を迎えております。セレモニーへの招待があってもいいのになー？何はともあれ小生にとっても同窓会を考えるに相応しい時期かも知れません。

実は、つｘばに移ってから同窓会には全く関わっていませんでした。同窓会って何なんだろう？学部の同窓会もあれば、もちろん大学の同窓会もあります。同期会という繋がりも、さらに広義にはクラブや部活動の仲間同士のもあります。そんなこんなでヒトとヒトの繋がりは色々あります。

一般論としては､青春のほんのひと時を共通の場で過ごしたというだけで､心を許し合えるという不思議な世界です。台風でポｘラ並木が倒れたと聞けば、同窓生なら誰しも一瞬にして農場を思い浮かべ、手稲の山並みが見えてくる｡タイムスリップし､そこに各人の想いが重なり、四方八方に広がる｡

この展開は同窓生にして初めて共有できるものでしょう。共有するキーワードは時代時代と行動パターンで違うことも多いかもしれません。無ｘ根山、市電、馬ｘ風、クｘ館、クｘｘク像、ｘ迪寮､ストーム、ｘｘ弥生、大通り公園、植物園、薄ｘ、モツラの時代でした。

純粋培養、「象牙の塔」を飛び出してからは､少し違う世界でした。ときに本音と建前を使い分ける周囲に戸惑い､疑心暗鬼に沈んだ時、同窓生仲間との交流は活力を取り戻すのに最高の滋養強壮剤でした｡

　他愛もない馬鹿ばなしに腹の底から笑い転げ､暗雲を吹き散らせた記憶は一度や二度ではありませんでした。その意味でも､あるいは時には仕事の上でも同窓生には節目節目でお世話になり､恩義を感じています。

　何事にも、メリットとデメリットが共存します｡前者を活用すれば良いわけであります。ますますの強い連携を築き、人的ネットワークの広がりを期待しながら､ペンを措きます。

（2004.10記）

プロフィール

　思いつくままに特に好きな映画と好きな作曲家・歌手の代表を挙げてみると、「時代もの」ばかりだけど好み・かたよりがはっきり見えてくる。生きてきた時代をも投影している。

　このところ殊の外「芸術」に憧れを覚え「アーティスト」が眩しく見えるのは素養と素質に無縁のためか。果てまた我がメンタリティの荒みのゆえなのか。私は一応科学をやってきた。

　To be, or not to be: that is the question

　――　ってなことを思っても次元が違いすぎか。

ブログタイトル改め

　'as time goes by' net Hiro
　　　--- 後進ならびに自然との共生

　　　　に変更しました

バルセロナにて 2002.9